Lincoln Burrows, işlemediği bir suçtan dolayı ABD Başkanının kardeşini öldürmekle suçlanır ve idama mahkûm edilir. Kardeşi Michael Scofield ise Lincoln’ün suçsuz olduğuna inanır. Michael dahiyane zekâya sahip bir inşaat mühendisi olduğu için Fox River Hapishanesi’nin planlarını vücuduna dövme şeklinde gizler, bir banka soygunu yaparak bilerek hapse girer.
İçeri girdikten sonra kaçış için ekip kurar:T-Bag gibi tehlikeli suçlular, Sucre gibi sadık dostlar, Abruzzi gibi mafya liderleri… Aynı zamanda hapishane doktoru Sara Tancredi ile yakınlaşır. Aylar süren plan, kanalizasyon tünelleri, gizli yollar ve akıl dolu hamlelerle sonunda kaçışı başarırlar.
Fakat dışarı çıkınca her şey daha da karmaşık hale gelir. “The Company” adlı devlet içindeki gizli bir örgüt onları hedef alır. Lincoln ve Michael hem kaçmak zorunda kalır hem de Lincoln’ü suçlayan gerçekleri ortaya çıkarmaya çalışırlar. Bu sırada FBI ajanı Mahone da onları kovalayan dahi bir rakip olarak devreye girer.
Kaçarken ekip yavaş yavaş dağılır, bazıları ölür, bazıları yakalanır. Michael ve Lincoln sürekli plan değiştirmek zorunda kalır. Komplolar büyür, devlet seviyesine çıkar. Bir noktada yeniden yakalanırlar, bu kez Sona adındaki kuralsız ve tehlikeli bir hapishaneden kaçmaları gerekir. Michael burada bile pes etmez ve yine zekâsıyla kaçışı organize eder.
Daha sonra Michael, Sara, Lincoln ve diğerleri özgürlüklerini kazanmak için The Company’yi tamamen bitirmeye karar verir. Bu örgütün kurduğu tuzakları ortaya çıkarır, belgeler toplar, şantajları çözerler. Michael bu süreçte büyük fedakârlıklar yapar ve hastalığı ile boğuşur. Son sezonlarda Michael öldü sanılsa da aslında hayattadır ve başka bir kimlikle yeniden hapse girmiştir.
Lincoln onu bulur ve birlikte bir kez daha kaçış planlarlar. Sonunda The Company’nin etkisi tamamen yok edilir, aile ve arkadaşlar özgürlüğüne kavuşur. Michael her zaman zekâsıyla yolu açan kişidir, Lincoln ailesini korumak için savaşan güçtür. Dizi boyunca kaçış + komplo + kardeşlik + fedakârlık temaları ön plandadır. En sonunda büyük bedeller ödeseler de özgürlüğe ve aileye ulaşmayı başarırlar.
